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De nombreuses molécules ont des effets anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Mécanisme d’action :

Passe par l’inhibition des cyclo-oxygénase 1 et 2 (Cox1 et Cox2)

L’inhibition de la Cox2  permet de réduire la synthèse des prostanoïdes inflammatoires et confère donc aux AINS leur propriété anti-inflammatoire et antalgique.
L’inhibition de la Cox1 réduit la synthèse des prostanoïdes physiologiques et entraîne donc des effets indésirables sur la muqueuse gastrique, le rein , l’agrégation plaquettaire, le système nerveux central et l’appareil reproducteur.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent à la fois la Cox2 et la Cox1 avec un rapport d’inhibition Cox1 – Cox2 variable, les coxibs ayant une action préférentielle sur la Cox2.

Il existe 7 familles chimiques d’AINS présentant chacune quelques spécificités :

– Les pyrazolés : la phénylbutazone n’est plus disponible en France (2012). Le risque d’agranulocytose limite sa prescription dans la spondylarthrite ankylosante et pour des durées de prescription courte.
– Les indoliques : le chef de file étant l’indométacine, cette famille d’AINS est surtout marquée par la fréquence des effets indésirables neurosensoriels (céphalées, vertiges, étourdissements).
– Les arylcarboxyliques :  regroupe de nombreuses molécules dont les propioniques dont une des caractéristiques est d’avoir un effet antalgique important à la fois périphérique et central.
– Les oxicams : caractérisés par une demi-vie plasmatique très longue. Le piroxicam, qui en est le chef de file, a vu ses indications se restreindre du fait de sa toxicité digestive et cutanée. Il est recommandé de ne l’utiliser que dans le traitement symptomatique de l’arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante, en deuxième intention, à la dose la plus faible possible, pour la durée la plus courte possible sans dépasser 14 jours de prescription initiale.
– Les fénamates.
– Le nimésulide.
– Les coxibs : classe récente  d’AINS, caractérisée par sa spécificité d’inhibition sur la Cox2, dont les effets cardio-vasculaires ont conduit au retrait d’une molécule (rofécoxib) et la restriction d’utilisation d’une autre molécule le célécoxib.

Indications :

Elles procèdent:
– de l’activité antalgique et anti-inflammatoire des AINS,
– de l’importance des manifestations d’intolérance auxquelles le médicament donne lieu,
– de sa place dans l’éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.
On passe d’AINS «legers» utilisés comme antalgiques (maux de tête, états grippaux, douleurs dentaires, courbatures, règles douloureuses) avec peu d’effets indésirables comme l’ibuprofène ,
à des AINS dont les indications sont plus étendues aux pris d’effets indésirables plus fréquents et parfois plus sévères comme le Kétoprofène par exemples:
-Traitement symptomatique au long cours  des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante (ou syndromes apparentés, tels que syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique) ; de certaines arthroses douloureuses et invalidantes.
– Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des : rhumatismes abarticulaires tels que périarthrites scapulohumérales, tendinites, bursites ; arthrites microcristallines ; arthroses ; lombalgies ; radiculalgies ; affections aiguës post-traumatiques bénignes de l’appareil locomoteur.
A noter une indication spécifique de l’indométacine dans certaines algies vasculaires de la face.

Contre-indications :

– Au-delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois de grossesse révolus).
– Les AINS passent dans le lait. Lors usages est donc fortement déconseillés pendant l’allaitement.
– Hypersensibilité à cette molécule ou à l’un des excipients du produit.
– Antécédents de réactions d’hypersensibilité telles que bronchospasme, asthme, rhinite, urticaire ou autres réactions allergiques aux AINS, à l’acide acétylsalicylique. Des réactions anaphylactiques sévères, rarement fatales, ont été rapportées chez ces patients.
– Antécédents d’hémorragie ou de perforation digestive au cours d’un précédent traitement par AINS.
– Hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébrovasculaire ou autre hémorragie en évolution.
– Ulcère peptique évolutif, antécédents d’ulcère peptique ou d’hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d’hémorragie ou d’ulcération objectivés).
– Insuffisance hépatique sévère.
– Insuffisance rénale sévère.
– Insuffisance cardiaque sévère.
– Lupus érythémateux disséminé.
– Contre-indications spécifiques aux excipients (Allergie au blé pour le Kétoprofène par exemple)

Mises en garde et précautions d’emplois :

– L’utilisation concomitante de deux AINS simultanément (ou AINS et anti Cox2) est fortement déconseillée.
– La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes.-
– Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale (maladie de Vidal) ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d’aspirine et/ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens plus élevé que le reste de la population.
– Les sujets âgés présentent un risque accru d’effets indésirables aux AINS, en particulier d’hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales.
– Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales ont été rapportées avec tous les AINS, à n’importe quel moment du traitement, sans qu’il y ait eu nécessairement de signes d’alerte ou d’antécédents d’effets indésirables gastro-intestinaux graves (augmentation des risques avec la dose pour tous les AINS). Certaines données épidémiologiques ont suggéré que  le risque de toxicité gastro-intestinale dépendait de la molécule utilisée, en particulier à dose élevée (le risque n’étant jamais nul quelque soit la molécule). Ces risques augmentent avec la dose et chez les sujets âgés et de petit poids. Un traitement protecteur de la muqueuse (inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients.
– Attention aux traitements associés, susceptibles d’augmenter le risque d’ulcération ou d’hémorragie, comme :
* les glucocorticoïdes,
* les anticoagulants oraux,
* les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
* les antiagrégants plaquettaires comme l’aspirine ( cf Interactions).
– En cas d’apparition d’hémorragie ou d’ulcération survenant chez un patient recevant des AINS, le traitement doit être arrêté.
– Attention au risque d’aggravation de pathologies intestinales inflammatoires chroniques (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn).
– Le risque d’accident chez les patients présentant, ou ayant un risque de présenter (HTA, hyperlipidémie, diabète, tabac) , une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou un antécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire) parait augmentée suivant les AINS (consulter la monographie du traitement institué).
– Des réactions cutanées graves incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell, ont été très rarement rapportées lors de traitements. Un AINS doit être arrêté dès l’apparition d’un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.
– Les AINS, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle et/ou d’une rétention hydrosodée. Cet effet indésirable est dose-dépendant. Il dépendant également de l’âge avancé des patients, des traitements (IEC, diurétiques, sartans), d’une hypovolémie, d’une insuffisance cardiaque, d’une atteinte rénale chronique, d’une cirrhose hépatique. Une hyperkaliémie est également possible favorisée par le diabète et les diurétiques épargneur de potassium.

– Risque d’altération de la fertilité féminine.
– Le traitement peut masquer une infection grave.
– Risque de photosensibilité.
– Hépatite et ictères sont possibles mais rares
– Risque d’interactions avec AINS, Anticoagulants oraux ou injectés, lithium, aspirine (à dose analgique), méthotrexate, le pémétrexed.
– En cas de troubles visuels arrêter le traitement.
-Les excipients peuvent entrainer des effets indésirables inhabituels chez les patients présentant des anomalies enzymatiques ou génétiques.

En cas de route se reporter à la notice d’emploi du laboratoire.

Interactions :

Risque lié à l’hyperkaliémie :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques favorisent hyperkaliémie :
– les sels de potassium,
– les diurétiques hyperkaliémiants,
– les inhibiteurs de l’enzyme de conversion,
– les antagonistes de l’angiotensine II,
– les anti-inflammatoires non stéroïdiens,
– les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées),
– les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.
L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Déconseillées :

– Autres AINS (y compris l’aspirine à dose élevée).
– Anticoagulants oraux : augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant oral.
– Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé) : augmentation du risque hémorragique.
– Lithium : augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium).
– Méthotrexate, utilisé à des doses > 20 mg par semaine : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
– Pémétrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min) : risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Nécessitant des précautions d’emploi :

– Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II : insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
– Méthotrexate, utilisé à faibles doses ≤ 20 mg par semaine : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate). Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines de l’association. Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
– Pémétrexed (patients ayant une fonction rénale normale) : risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS). Surveillance biologique de la fonction rénale.
– Ciclosporine, tacrolimus : risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

A prendre en compte :

– Acide acétylsalicylique à doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en une ou plusieurs prises) : majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
– Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) : augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale.
– Antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque d’hémorragie gastro-intestinale.
– Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : augmentation du risque d’hémorragie gastro-intestinale.
– Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire (doses préventives) : augmentation du risque hémorragique.
– Déférasirox : majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.
– Bêtabloquants (sauf esmolol) : réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS, rétention hydrosodée).

Effets indésirables :

Les effets secondaires décrits ne sont pas systématiques et dépendent de la molécule utilisée. En conséquence on tiendra compte des fiches descriptives du médicament utilisé pour plus de précisions.

Augmentation faible du risque d’événement thrombotique artériel. Les effets indésirables le plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .
Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, mélæna, hématémèse, exacerbation d’une rectocolite ou d’une maladie de Crohn ont été rapportés à la suite de l’administration d’AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.
Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été observées.

Affections gastro-intestinales :

– Fréquent : dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, douleurs gastriques, vomissements.
– Peu fréquent : diarrhée, constipation, flatulence, gastrite.
– Rare : stomatite, ulcère peptique, colite.
– Fréquence indéterminée : exacerbation de colite et maladie de Crohn, hémorragie gastro-intestinale et perforation.

Affections du système immunitaire :

– Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, réactions anaphylactiques (incluant le choc anaphylactique).

Affections de la peau et du tissu sous cutané :

– Peu fréquent : éruption, rash, prurit.
– Fréquence indéterminée : urticaire, aggravation d’urticaire chronique, photosensibilité, alopécie et dermatoses bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

– Rare : crise d’asthme.
– Fréquence indéterminée : bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques à l’aspirine et aux autres AINS, rhinites.

Affections du système nerveux :

Affections psychiatriques :

Affections oculaires :

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Affections du rein et des voies urinaires :

– Fréquence indéterminée : rétention hydrosodée, hyperkaliémie.
– Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque.
– Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés.
– Anomalies de la fonction rénale.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Affections hépatobiliaires :

Affections cardiaques et vasculaires:

Affections générales et anomalies au site d’administration :

Grossesse et allaitement :

Grossesse :

– Au premier stade de la grossesse, augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de laparoschisis. Le risque absolu de malformations cardiaque est augmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Le risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée de traitement.
– A moins d’une nécessité clairement établie, l’utilisation des AINS est à éviter au cours du 1^er trimestre et du 2^e trimestre de la grossesse. Au cours du 3 ^e trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer à :
– Une atteinte fonctionnelle rénale : in utero, pouvant s’observer dès 12 semaines d’aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l’arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d’une exposition prolongée ; à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister, en particulier en cas d’exposition tardive et prolongée (avec un risque d’hyperkaliémie sévère retardée).
– Un risque d’atteinte cardiopulmonaire : constriction partielle ou complète in utero du canal artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale, voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d’autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.
– Un risque d’allongement du temps de saignement pour la mère et l’enfant (dû à l’effet antiagrégant qui peut survenir même à de très faibles doses).
– Une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou prolonger le travail.

En conséquence :
– Jusqu’à 12 semaines d’aménorrhée : l’utilisation des AINS ne doit être envisagée que si nécessaire.
– Entre 12 et 24 semaines d’aménorrhée (entre le début de la diurèse fœtale et 5 mois révolus) : une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée.
– Au-delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) : toute prise, même ponctuelle, est contre-indiquée . Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d’exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d’élimination de la molécule.

Allaitement :

Surdosage :

Chez l’adulte, les principaux signes de surdosage sont :
–  des céphalées,
– des vertiges,
– une somnolence,
– une léthargie,
– des nausées,
– des vomissements,
– une diarrhée,
– des douleurs abdominales ou épigastriques.
En cas d’intoxication grave, hypotension, dépression respiratoire et hémorragie gastro-intestinale ont été observées.
Il n’existe pas d’antidote spécifique.
Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalier spécialisé où un traitement symptomatique sera instauré pour compenser une déshydratation, surveiller la fonction rénale et corriger une acidose éventuelle.
Si une insuffisance rénale survient, l’hémodialyse pourra être utilisée afin d’éliminer le médicament.
Un lavage gastrique ou l’administration de charbon actif peuvent être pratiqués afin de limiter l’absorption des AINS.