NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Buprenorfina 0,4 mg, 2 mg, 8 mg,
tableta sublingual

Excipiente: Lactosa monohidrato, manitol, almidón de maíz, povidona K30, ácido cítrico anhidro, citrato de sodio, estearato de magnesio.

Comprimido de color blanco a crema, ovalado, plano, con bordes biselados y con “04” grabado en una cara.

INDICACIONES:

Tratamiento de sustitución de la dependencia de drogas opioides, como parte de un enfoque terapéutico global de atención médica, social y psicológica.

El tratamiento está reservado para adultos y adolescentes mayores de 15 años que se ofrezcan voluntariamente para recibir tratamiento por dependencia de opioides.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de la dependencia/adicción a opioides.

Se recomienda prescribir el tratamiento con buprenorfina como parte del tratamiento integral de la dependencia de opioides.

El resultado del tratamiento depende, por un lado, de la dosis prescrita y, por otro lado, de las medidas médico-psicológicas y socioeducativas asociadas para el seguimiento del paciente.

Precauciones a tomar antes de la inducción del tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento, el médico debe considerar el tipo de dependencia de opioides (opioides de acción prolongada o de acción corta), el intervalo de tiempo desde la última ingesta de opioides y el nivel de dependencia de opioides. Para evitar precipitar la aparición de un síndrome de abstinencia, la inducción del tratamiento con buprenorfina debe llevarse a cabo tan pronto como aparezcan signos objetivos y obvios de abstinencia (demostrado, por ejemplo, mediante una puntuación que indica abstinencia de leve a moderada en el cuestionario clínico validado de Síntomas de abstinencia de opioides). Escala (VACAS)).

En pacientes dependientes de heroína u opioides de acción corta, la primera dosis de buprenorfina se debe tomar cuando aparecen los primeros signos de abstinencia, pero debe ocurrir al menos 6 horas después de la última ingesta de opioides.

En pacientes que reciben metadona, la dosis de metadona debe reducirse hasta una dosis máxima de 30 mg/día antes de iniciar el tratamiento con buprenorfina. Se debe tener en cuenta la larga vida media de la metadona al iniciar el tratamiento con buprenorfina. La primera dosis de buprenorfina sólo debe tomarse cuando aparezcan los primeros signos de abstinencia y normalmente no menos de 24 horas después de la última dosis de metadona. La buprenorfina puede precipitar la aparición de síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de metadona.

Dosis:

Implementación del tratamiento (inducción):

La dosis inicial recomendada para adultos y adolescentes mayores de 15 años es de 2 a 4 mg una vez al día. Se puede administrar una dosis adicional de 2 a 4 mg el primer día dependiendo de las necesidades individuales de cada paciente. Durante la fase de inicio del tratamiento, se recomienda controlar diariamente su administración para asegurar la correcta colocación del comprimido debajo de la lengua y observar la respuesta del paciente al tratamiento, lo que permitirá una adaptación efectiva de la dosis administrada según la clínica. efecto obtenido en el paciente.

Tratamiento de ajuste de dosis y mantenimiento:

Tras la inducción del tratamiento el día 1, se debe estabilizar al paciente con una dosis de mantenimiento durante los siguientes días, adaptando progresivamente la dosis administrada según el efecto clínico obtenido en el paciente. El ajuste de la dosis en incrementos de 2 a 8 mg de buprenorfina depende de la reevaluación del estado clínico y psicológico del paciente y no debe exceder la dosis máxima de 24 mg por día de buprenorfina.

Se recomienda la administración diaria de buprenorfina, especialmente durante el período de inicio del tratamiento. Posteriormente y después de que su estado se haya estabilizado, se le podrán administrar al paciente cantidades de medicación para varios días de tratamiento. Se recomienda, sin embargo, limitar la cantidad de medicamento dispensado de una vez a un máximo de 7 días.

Administración no diaria:

Una vez que se haya logrado una estabilización satisfactoria, la frecuencia de administración del tratamiento puede reducirse a días alternos duplicando la dosis diaria del paciente. Por ejemplo, un paciente estabilizado que recibe una dosis diaria de 8 mg de buprenorfina puede recibir 16 mg de buprenorfina en días alternos, sin tratamiento en los días intermedios. En algunos pacientes, una vez que se ha logrado una estabilización satisfactoria, la frecuencia de administración del tratamiento puede reducirse a 3 administraciones por semana (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes). La dosis del lunes y miércoles debe ser igual al doble de la dosis diaria del paciente, y la dosis del viernes debe ser igual al triple de la dosis diaria del paciente, sin tratamiento en los días intermedios. En ningún caso la dosis debe exceder los 24 mg de buprenorfina al día. Esta dosis puede no ser adecuada para pacientes que requieren una dosis diaria > 8 mg de buprenorfina/día.

Reducir dosis y suspender el tratamiento (cese gradual):

Cuando la evaluación clínica y los deseos del paciente llevan a considerar la interrupción del tratamiento, esto debe hacerse con precaución. La decisión de suspender el tratamiento con buprenorfina después de un breve período de mantenimiento o estabilización debe tomarse como parte del tratamiento general. Para evitar síntomas de abstinencia y posibles recaídas, en casos favorables, se puede reducir gradualmente la dosis de buprenorfina hasta suspender el tratamiento. Después de un período de estabilización considerado satisfactorio, si el paciente lo acepta, el médico podrá sugerirle que reduzca gradualmente su dosis de buprenorfina, hasta suspender completamente el tratamiento de sustitución en casos favorables. El suministro de comprimidos sublinguales dosificados a 0,4 mg, 2 mg y 8 mg respectivamente permite una reducción gradual de la dosis. Durante el período de interrupción del tratamiento, se prestará especial atención a los riesgos de recaída.

Poblaciones especiales

Sujetos mayores

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la buprenorfina en pacientes mayores de 65 años. No se puede dar ninguna recomendación de dosificación.

Insuficiencia hepática

Se recomienda una prueba hepática y una prueba de hepatitis viral antes de comenzar el tratamiento.

En un estudio poscomercialización se evaluó el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de buprenorfina. Debido al extenso metabolismo de la buprenorfina, se encuentran niveles plasmáticos más altos de buprenorfina en pacientes con insuficiencia hepática. La exposición sistémica aumenta ligeramente en sujetos con insuficiencia hepática leve y no se considera necesario ningún ajuste de dosis.

Después de la administración de una dosis única de 2 mg, la exposición sistémica total aumenta significativamente en sujetos con insuficiencia hepática moderada (1,6 veces) y grave (2,8 veces) en comparación con sujetos sanos. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad o sobredosis causadas por niveles elevados de buprenorfina. Subutex debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada y debe considerarse una reducción de la dosis inicial y de mantenimiento. Considerando la alta exposición en pacientes con insuficiencia hepática grave y la posible acumulación después de dosis repetidas, Subutex no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Los pacientes con hepatitis viral, bajo tratamiento médico concomitante y/o que padecen disfunción hepática tienen un mayor riesgo de daño hepático acelerado. Se recomienda una prueba hepática inicial y pruebas de hepatitis viral antes de comenzar el tratamiento. Se recomienda controlar periódicamente la función hepática.

Insuficiencia renal

Generalmente no es necesaria la modificación de la dosis de buprenorfina en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la buprenorfina en niños menores de 15 años. No hay datos disponibles.

Debido a la falta de datos en adolescentes (de 15 a 17 años), estos pacientes deben ser monitorizados más estrechamente durante el tratamiento.

Modo de administración

Administración sublingual: los médicos deben informar a los pacientes que la vía sublingual es la única vía eficaz y bien tolerada para administrar este medicamento. La tableta debe mantenerse debajo de la lengua hasta que se disuelva por completo, lo que suele tardar de 5 a 10 minutos. Los pacientes no deben tragar ni consumir alimentos ni bebidas hasta que el comprimido se haya disuelto por completo.

Una dosis consta de comprimidos de Subutex de diferentes concentraciones, que se pueden colocar debajo de la lengua simultáneamente o en dos partes; la segunda parte debe colocarse debajo de la lengua tan pronto como se disuelvan los comprimidos de la primera parte. Para obtener instrucciones de dosificación específicas durante la terapia de inducción, estabilización y mantenimiento, consulte las secciones anteriores tituladas "Inicio del tratamiento (inducción)" y "Ajuste de dosis y terapia de mantenimiento".

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a la buprenorfina o alguno de los excipientes mencionados.


• Niños menores de 15 años.


• Insuficiencia respiratoria grave.


• Insuficiencia hepática grave.


• Intoxicación aguda por alcohol o delirium tremens.


• Combinación con metadona, analgésicos opioides de nivel III, naltrexona y nalmefeno

Advertencias y precauciones especiales de uso.

Advertencias

• Este medicamento está destinado exclusivamente al tratamiento de la dependencia de opioides.


• Uso en adolescentes: Debido a la falta de datos en adolescentes (de 15 a 17 años), los pacientes de este grupo de edad deben ser monitorizados más estrechamente durante el tratamiento.


• Se recomienda que este tratamiento sea prescrito por médicos que brinden un manejo terapéutico integral de la dependencia de opioides.

Mal uso, abuso y mal uso

• Al igual que otros opioides, legales o ilícitos, se puede abusar o hacer mal uso de la buprenorfina. Los riesgos del mal uso y abuso incluyen sobredosis, propagación de infecciones virales o infecciones localizadas y sistémicas transmitidas a través de la sangre, depresión respiratoria y daño hepático. El uso indebido de buprenorfina por parte de una persona distinta del paciente al que está destinado el producto también corre el riesgo de crear una nueva categoría de personas principalmente dependientes de esta sustancia; este tipo de uso también puede aparecer cuando el medicamento es distribuido directamente por el paciente para uso ilícito o cuando el medicamento es robado, no guardándose en un lugar seguro.


• En caso de uso indebido intencionado del fármaco por vía intravenosa, se han notificado reacciones locales, a veces sépticas (abscesos, celulitis), hepatitis aguda potencialmente grave y otras infecciones agudas, como neumonía o endocarditis.


• Un tratamiento subóptimo con buprenorfina puede indicar un mal uso del medicamento por parte del paciente, lo que podría provocar una sobredosis o la interrupción del tratamiento. Un paciente que recibe una dosis insuficiente de buprenorfina puede continuar controlando los síntomas de abstinencia y los antojos de opioides, alcohol u otros noolépticos (p. ej., benzodiazepinas).


• Para reducir el riesgo de mal uso, abuso y mal uso, los médicos deben tomar las precauciones adecuadas al recetar y administrar buprenorfina, como evitar dar recetas para resurtidos múltiples desde el principio del tratamiento; por otro lado, deberán realizar visitas de seguimiento al paciente e implementar un seguimiento clínico adaptado a las necesidades del paciente.

Respiración alterada durante el sueño

Los opioides pueden causar trastornos respiratorios durante el sueño, incluida la apnea central del sueño (CSA) y la hipoxemia del sueño. El riesgo de SCA aumenta según la dosis de opioide utilizada. En pacientes con PCS, se debe considerar una reducción de la dosis total de opioides.

Depresion respiratoria

• Se han observado muertes por depresión respiratoria, particularmente cuando la buprenorfina se ha usado en combinación con benzodiazepinas o cuando la buprenorfina no se ha usado de acuerdo con la información de prescripción. También se han notificado muertes tras el uso concomitante de buprenorfina y otros depresores como el alcohol u otros opioides. La administración de buprenorfina a personas no dependientes de opioides, que no toleran los efectos de los opioides, puede provocar una depresión respiratoria potencialmente mortal.


• Este producto debe usarse con precaución en pacientes con asma o insuficiencia respiratoria (como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cor pulmonale, capacidad respiratoria disminuida, hipoxia, hipercapnia, depresión respiratoria preexistente o cifoescoliosis (deformidad de la columna que puede provocar disnea).


• Se debe controlar a los pacientes con los factores de riesgo físicos y/o farmacológicos mencionados anteriormente y se puede considerar una reducción de la dosis.


• La buprenorfina puede causar depresión respiratoria grave y potencialmente mortal en niños y personas no dependientes que la ingieren accidental o deliberadamente. Se debe advertir a los pacientes que mantengan los blísteres seguros, que nunca saquen los comprimidos del blíster con antelación, que mantengan los blísteres fuera del alcance de los niños y otros miembros de la familia y que no tomen este medicamento delante de los niños. Se debe contactar inmediatamente a un servicio de emergencia en caso de ingestión accidental o sospecha de ingestión.

Depresión del sistema nervioso central

• La buprenorfina puede provocar somnolencia, especialmente cuando se toma/administra concomitantemente con alcohol o con depresores del sistema nervioso central (como benzodiazepinas, tranquilizantes, sedantes o hipnóticos).

Riesgo de uso concomitante de sedantes como benzodiazepinas y fármacos relacionados.

• El uso concomitante de buprenorfina y sedantes como las benzodiazepinas o fármacos relacionados puede provocar sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, la prescripción concomitante de estos medicamentos sedantes debe reservarse para pacientes para los que no existen alternativas terapéuticas. Si se decide prescribir buprenorfina con medicamentos sedantes, se debe utilizar la dosis mínima eficaz de los medicamentos sedantes y la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible.


• Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para poder detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. En este sentido, se recomienda encarecidamente informar a los pacientes y a sus cuidadores que deben estar atentos a estos síntomas.

Síndrome serotoninérgico

• La administración concomitante de Subutex y otros agentes serotoninérgicos, como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos, puede causar el síndrome serotoninérgico, que es una enfermedad potencialmente mortal.


• Si el tratamiento concomitante con otros agentes serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una cuidadosa observación del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis.


• Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, anomalías neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.


• Si se sospecha síndrome serotoninérgico, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento dependiendo de la gravedad de los síntomas.

Adiccion

• Los estudios en animales y los datos clínicos han demostrado que la administración crónica de buprenorfina, un agonista parcial del receptor opioide µ, puede causar dependencia, aunque la dependencia es menor que la causada por la administración crónica de un agonista completo (como la morfina).


• La interrupción brusca del tratamiento puede provocar un síndrome de abstinencia, cuyos primeros signos pueden aparecer más tarde.

Hepatitis, daño hepático.

• Se han notificado casos de hepatitis aguda grave tras un uso indebido, especialmente por vía intravenosa. Este daño hepático se observó principalmente a dosis altas y podría deberse a toxicidad mitocondrial. En muchos casos, la presencia de disfunción mitocondrial preexistente (enfermedad genética, anomalías de las enzimas hepáticas, infección por el virus de la hepatitis B o C, abuso de alcohol, anorexia, uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos) y la persistencia de inyecciones de drogas pueden ser responsables. para o contribuir al daño hepático.


• Los pacientes con hepatitis viral, que reciben tratamiento médico concomitante y/o con disfunción hepática tienen un mayor riesgo de daño hepático y estos factores subyacentes deben considerarse antes de prescribir buprenorfina y durante el tratamiento.


• Si se sospecha daño hepático, se debe realizar una evaluación biológica y etiológica exhaustiva. Dependiendo de los resultados obtenidos, se podrá suspender el tratamiento con precaución para prevenir la aparición de síntomas de abstinencia y evitar el retorno al consumo de drogas ilícitas. Si se continúa el tratamiento, se debe controlar estrechamente la función hepática.

Precipitación del síndrome de abstinencia de opioides

• Al iniciar el tratamiento con buprenorfina, el médico debe tener en cuenta el perfil agonista parcial de la buprenorfina y ser consciente de que el tratamiento puede precipitar la aparición de un síndrome de abstinencia en pacientes dependientes de opioides, especialmente si el tratamiento se administra menos de 6 horas después del último uso. de heroína u otro opioide de acción corta, o si se administra menos de 24 horas después del último uso de metadona (consistente con la larga vida media de acción de la metadona). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes cuando cambian de metadona a buprenorfina, ya que se han informado síntomas de abstinencia. Para evitar precipitar la aparición de un síndrome de abstinencia, la inducción del tratamiento con buprenorfina se debe realizar tan pronto como aparezcan signos objetivos de abstinencia.


• Los síntomas de abstinencia también pueden estar asociados con una dosis insuficiente.

Reacciones alérgicas

Se han notificado casos de hipersensibilidad aguda y crónica a la buprenorfina en estudios clínicos y poscomercialización. Los signos y síntomas más comunes son: sarpullido, urticaria y picazón. Se han informado broncoespasmo, angioedema y shock anafiláctico. Un historial de hipersensibilidad a la buprenorfina es una contraindicación para el uso de buprenorfina.

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la buprenorfina se evaluó en un estudio poscomercialización de dosis única. Debido al extenso metabolismo de la buprenorfina, se encuentran niveles plasmáticos más altos de buprenorfina en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad o sobredosis causadas por niveles elevados de buprenorfina. Subutex debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el uso de buprenorfina está contraindicado.

Insuficiencia renal

La eliminación renal puede prolongarse, ya que el 30% de la dosis administrada se elimina por vía renal. Los metabolitos de buprenorfina se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Advertencias generales relacionadas con la clase de opioides

• Los opioides pueden causar hipotensión ortostática.


• Los opioides pueden aumentar la presión del líquido cefalorraquídeo, lo que puede provocar convulsiones. Al igual que con otros opioides, se recomienda precaución en pacientes tratados con buprenorfina que tienen traumatismo craneoencefálico, lesiones intracraneales y aumento de la presión intracraneal o que tienen antecedentes de convulsiones.


• La miosis inducida por opioides, las alteraciones en el nivel de conciencia o la percepción del dolor como síntoma de la enfermedad pueden interferir en la evaluación del paciente o complicar el diagnóstico o tratamiento clínico de una enfermedad concomitante.


• Los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con mixedema, hipotiroidismo o insuficiencia suprarrenocortical (p. ej., enfermedad de Addison).


• Los opioides deben usarse con precaución en pacientes con hipotensión, agrandamiento prostático o estenosis uretral.


• Los opioides pueden provocar un aumento de la presión intrabiliductal y, por lo tanto, deben usarse con precaución en pacientes con disfunción de las vías biliares.


• Los opioides deben administrarse con precaución a pacientes ancianos o debilitados.


• Se debe llamar la atención de los deportistas sobre el hecho de que esta especialidad contiene buprenorfina y que este ingrediente activo está incluido en la lista de sustancias dopantes.
  No se recomiendan las siguientes combinaciones con buprenorfina: analgésicos de paso II, etilmorfina y alcohol.


• Excipientes
  
  
  
  • Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa (enfermedades hereditarias raras) no deben tomar este medicamento.
  
  
  • Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir que es esencialmente "libre de sodio".
  
  
  
  

Interacciones con otras drogas y otras formas de interacciones.

Combinaciones contraindicadas

• Metadona:

Reducción del efecto de la metadona por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia.

• Analgésicos opioides de nivel III:

En pacientes que utilizan analgésicos de nivel III, se puede observar una reducción del efecto analgésico del opioide, mediante un bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia.

• Naltrexona y nalmefeno:

La naltrexona y el nalmefeno son antagonistas opioides que pueden bloquear los efectos farmacológicos de la buprenorfina. Para los pacientes dependientes de opioides que reciben tratamiento con buprenorfina, la administración conjunta de naltrexona y nalmefeno está contraindicada, ya que naltrexona y nalmefeno pueden precipitar la aparición abrupta de síntomas de abstinencia de opioides intensos y prolongados.

Asociaciones no recomendadas

• Analgésicos de nivel II (tramadol, codeína y dihidrocodeína): Se puede observar una reducción del efecto analgésico del opioide, por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia.


• Etilmorfina: En pacientes que utilizan etilmorfina se puede observar una reducción del efecto analgésico del opioide, mediante bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia.


• Alcohol :
  
  
  
  • El alcohol aumenta el efecto sedante de la buprenorfina, lo que puede hacer que conducir y utilizar máquinas sea peligroso.
  
  
  • Los pacientes deben evitar tomar buprenorfina con bebidas alcohólicas o medicamentos que contengan alcohol.
  
  
  
  

Asociaciones sujetas a precauciones de uso

• Medicamentos sedantes como benzodiacepinas o sustancias relacionadas.

El uso concomitante de opioides y sedantes como benzodiacepinas o sustancias relacionadas aumenta el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma y muerte al aumentar el efecto depresor del SNC. Se debe limitar la dosis del sedante y la duración de su uso concomitante, al igual que las dosis y la duración de la combinación tanto como sea posible. Se debe informar a los pacientes que es extremadamente peligroso autoadministrarse benzodiazepinas que no hayan sido recetadas mientras toman este producto y también se les debe advertir que deben seguir cuidadosamente las instrucciones de su médico al tomar este producto.

• Otros depresores del sistema nervioso central

Otros derivados de opioides (por ejemplo, analgésicos y supresores de la tos), ciertos antidepresivos, antihistamínicos sedantes H1, barbitúricos, benzodiazepinas, ansiolíticos distintos de las benzodiazepinas, neurolépticos, clonidina y sustancias relacionadas administradas en combinación con buprenorfina aumentan la depresión del sistema nervioso central. La alteración del estado de alerta puede hacer que conducir vehículos y utilizar máquinas sea peligroso.

Además, los barbitúricos aumentan el riesgo de depresión respiratoria.

• Los medicamentos serotoninérgicos, como los inhibidores de la MAO, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o los antidepresivos tricíclicos, aumentan el riesgo de síndrome serotoninérgico, que es una enfermedad potencialmente mortal.


• Inhibidores de CYP3A4

Un estudio de interacción entre buprenorfina y ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A4) mostró un aumento en la Cmax y el AUC (área bajo la curva) de buprenorfina (aproximadamente 50 % y 70 % respectivamente) y, en menor medida, en la medición de norbuprenorfina. Los pacientes tratados con buprenorfina deben ser monitorizados estrechamente y puede ser necesaria una reducción de la dosis si se combina con un inhibidor potente del CYP3A4 (por ejemplo, inhibidores de la proteasa como ritonavir, nelfinavir o indinavir o antifúngicos azoles como ketoconazol, itraconazol, voriconazol o posaconazol).

• Inductores de CYP3A4

En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la combinación de buprenorfina con rifampicina o rifabutina mostró una disminución del 70% y 35% respectivamente en las concentraciones plasmáticas de buprenorfina y la aparición de síntomas de abstinencia en el 50% de 12 voluntarios. Se recomienda una estrecha vigilancia en pacientes tratados con buprenorfina si se coadministran inductores (p. ej. fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina). La dosis de buprenorfina o inductores de CYP3A4 se puede ajustar en consecuencia.

Fertilidad, embarazo y lactancia.

El embarazo

• Teniendo en cuenta los datos disponibles y el beneficio materno/fetal, la buprenorfina se puede utilizar durante el embarazo. Sin embargo, puede ser necesario un ajuste de la dosis diaria para mantener la eficacia del tratamiento.


• El uso crónico de buprenorfina por parte de la madre, sea cual sea la dosis, al final del embarazo, puede provocar un síndrome de abstinencia (llantos agudos, mala ingesta de alimentos, alteraciones del sueño, irritabilidad, temblores, hipertonía, mioclonías o convulsiones) en el recién nacido. . Este síndrome suele retrasarse de varias horas a varios días después del nacimiento. También se han reportado casos de problemas respiratorios en recién nacidos. Por tanto, si la madre recibe tratamiento hasta el final del embarazo, se debe considerar el seguimiento al nacer y durante varios días después.

Alimentar con leche

Cantidades muy pequeñas de buprenorfina y sus metabolitos pasan a la leche materna. Estas cantidades no son suficientes para evitar el síndrome de abstinencia que puede retrasarse en los lactantes. Después de una evaluación de los factores de riesgo individuales, se puede considerar la lactancia materna en pacientes tratados con buprenorfina.

Fertilidad

En un estudio realizado con dosis farmacológicas en ratones, se demostró atrofia testicular con calcificación tubular en los animales tratados.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en estudios con ratas; sin embargo, se han observado dificultades en el parto.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

La buprenorfina tiene una influencia de menor a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas cuando se administra a pacientes dependientes de opioides. Este medicamento puede provocar somnolencia, mareos o confusión mental, especialmente durante la inducción del tratamiento y el ajuste de dosis. Si el producto se toma al mismo tiempo que alcohol o depresores del sistema nervioso central, su efecto puede verse aumentado. Se debe advertir a los pacientes que la toma de buprenorfina puede afectar su capacidad para conducir y utilizar maquinaria peligrosa.

Efectos indeseables

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en el estudio clínico fundamental fueron los efectos relacionados con el síndrome de abstinencia (por ejemplo, insomnio, dolor de cabeza, náuseas e hiperhidrosis).

Lista tabulada de reacciones adversas.

La Tabla 1 presenta las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante un estudio clínico fundamental en pacientes tratados con buprenorfina (n=103) versus placebo (n=107). La frecuencia de las posibles reacciones adversas que se enumeran a continuación se define según la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muy raro (< 1/10.000).

La Tabla 1 también resume las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en la base de datos global de farmacovigilancia del solicitante de registro, identificadas en estudios clínicos y vigilancia posterior a la comercialización del producto. Se dice que la frecuencia es indeterminada cuando el efecto adverso no se identificó en el estudio clínico fundamental.

Tabla 1: Reacciones adversas observadas en un estudio clínico fundamental y/o notificadas durante la farmacovigilancia, presentadas por clasificación de órganos y sistemas

ivot et/ou notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance, présentés par classe de systèmes d’organes

Clase de sistema de órganos	Muy común	Frecuente	Extraño	Raro	Muy raro	Frecuencia indeterminada
Infecciones e infestaciones	Infección	Faringitis
Desórdenes psiquiátricos	Insomnio	Agitación Ansiedad Nerviosismo		Alucinación
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Migraña parestesia Somnolencia Síncope Vértigo Hipercinesia
Trastornos vasculares		Ortostática hipotensión
Afecciones respiratorias, torácicas y mediastinales		Disnea		Depresión respiratoria(1)
Afecciones gastrointestinales	Náuseas Dolor abdominal	Constipación Vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.	Hiperhidrosis
Condiciones musculoesqueléticas y sistémicas.		Espasmos musculares
Trastornos del sistema reproductivo y de la mama.		Dismenorrea Leucorrea
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio	Síndrome de retirada	Astenia				Síndrome de abstinencia neonatal(2)
Trastornos del sistema inmunológico						Reacciones de hipersensibilidad (3)
Trastornos hepáticos						Aumento de transaminasas, hepatitis, ictericia(4)

 

Descripción de ciertos efectos secundarios:

A continuación se presenta un resumen de las reacciones adversas notificadas después de la comercialización que se consideran graves o de interés:

1. Se han observado casos de depresión respiratoria. Se han informado muertes debido a depresión respiratoria, particularmente cuando la buprenorfina se usó en combinación con benzodiazepinas o no se usó de acuerdo con la información de prescripción. También se han notificado muertes durante la administración simultánea de buprenorfina y otros depresores del SNC, como el alcohol u otros opioides.


2. Se ha informado síndrome de abstinencia neonatal en recién nacidos de mujeres que recibieron buprenorfina durante el embarazo. El síndrome puede ser más leve y prolongado que el inducido por agonistas completos de los receptores opioides µ de acción corta. La naturaleza del síndrome puede variar según el historial de consumo de drogas de la madre.


3. Los signos y síntomas más comunes de hipersensibilidad incluyen erupción cutánea, urticaria y prurito. Se han informado broncoespasmo, depresión respiratoria, angioedema y shock anafiláctico.


4. Se han observado casos de elevación de transaminasas hepáticas y hepatitis con ictericia generalmente con evolución favorable.

Sobredosis

Las propiedades agonistas opioides parciales de la buprenorfina le confieren un alto índice terapéutico.

Síntomas

El principal síntoma que requiere intervención médica en caso de sobredosis es la depresión respiratoria secundaria a la depresión del sistema nervioso central, ya que puede provocar un paro respiratorio y la muerte. Otros signos de sobredosis incluyen sedación, miosis, hipotensión, náuseas y vómitos.

Tratamiento / Apoyo

En caso de sobredosis, se debe instaurar un tratamiento integral, incluida una estrecha vigilancia de la condición respiratoria y cardíaca del paciente.

• Se debe implementar un tratamiento sintomático de la depresión respiratoria y medidas estándar de cuidados intensivos. Si es necesario, se debe garantizar la limpieza de las vías respiratorias superiores y la ventilación asistida o controlada. El paciente debe ser trasladado a una unidad con todos los medios de reanimación necesarios.


• Si el paciente vomita, se deben tomar precauciones para evitar que inhale su vómito.


• Se recomienda el uso de un antagonista opioide inyectable (es decir, naloxona), a pesar del modesto efecto que puede tener en la supresión de los síntomas respiratorios inducidos por el uso de buprenorfina, esta última fuertemente relacionada con los receptores opioides.


• Cuando se utiliza naloxona, se debe tener en cuenta la larga duración de acción de la buprenorfina para determinar la duración del tratamiento y la supervisión médica necesaria para suprimir los efectos de una sobredosis. La naloxona puede eliminarse más rápidamente que la buprenorfina; por lo tanto, pueden reaparecer los síntomas de una sobredosis de buprenorfina previamente controlada con naloxona. Puede ser necesaria una infusión continua. Las velocidades de infusión intravenosa continua deben ajustarse según la respuesta del paciente. Si esto no es posible, es posible que sea necesario repetir la dosis de naloxona.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

• Grupo farmacoterapéutico: fármaco utilizado en la dependencia de opioides, código ATC: N07BC01.


• La buprenorfina es un agonista-antagonista de opioides y se une a los receptores m y k del cerebro. Su actividad en el tratamiento de sustitución de opioides se atribuye a su unión lentamente reversible a los receptores m, lo que minimizaría la necesidad de los adictos a narcóticos durante un largo período de tiempo.


• La actividad agonista parcial de la buprenorfina confiere al producto un alto índice terapéutico al limitar sus efectos depresores, particularmente sobre las funciones cardiorrespiratorias. El margen terapéutico de la buprenorfina puede verse reducido cuando se combina con benzodiazepinas o en situaciones de mal uso de buprenorfina.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

• Por vía oral, la buprenorfina sufre N-desalquilación y glucuronidación en el intestino delgado y el hígado mediante un importante efecto de primer paso. Por tanto, la administración oral del fármaco es inapropiada.


• Por vía sublingual, la biodisponibilidad absoluta de la buprenorfina es poco conocida, pero se ha estimado entre el 15 y el 30%. La concentración plasmática máxima se obtiene 90 minutos después de la administración sublingual, y la relación dosis-concentración máxima es lineal entre 2 y 16 mg.

Distribución

La absorción de buprenorfina va seguida de una fase de distribución rápida. La vida media es de 2 a 5 horas.

Metabolismo y eliminación.

• La buprenorfina se metaboliza mediante 14-N-desalquilación y glucuronidación de la molécula original y el metabolito desalquilado. Los datos clínicos respaldan que CYP3A4 es responsable de la N-desalquilación de buprenorfina.


• La N-desalquilbuprenorfina es un agonista m con baja actividad intrínseca.


• La eliminación de la buprenorfina es bi o triexponencial, con una fase de eliminación terminal larga de 20 a 25 horas, debido en parte a la reabsorción de buprenorfina después de la hidrólisis intestinal del derivado conjugado, y en parte a la naturaleza altamente lipófila del derivado. molécula.


• La buprenorfina se elimina principalmente en las heces mediante excreción biliar de metabolitos glucurónidos (70%), y el resto se elimina en la orina.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de buprenorfina y naloxona se evaluó en un estudio poscomercialización de dosis única.

La mesa debajo resume los resultados de un estudio clínico en el que se determinó la exposición después de la administración de buprenorfina/naloxona 2 mg/0,5 mg en comprimidos sublinguales en sujetos sanos y en sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática.

Efecto de la insuficiencia hepática sobre los parámetros farmacocinéticos de buprenorfina después de la administración de buprenorfina/naloxona (cambio en comparación con sujetos sanos)
configuración PK	Insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh) (n=9)	Insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh) (n=8)	Insuficiencia hepática grave (Clase C Child-Pugh) (n=8)
Buprenorfina
Cmáx	1,2 veces más	1,1 veces más	1,7 veces más

La exposición plasmática a la buprenorfina fue aproximadamente 3 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática grave después de la administración de una dosis única de 2 mg.

Datos de seguridad preclínicos

• La toxicidad crónica estudiada en cuatro especies animales (roedores y no roedores) con cuatro vías de administración diferentes no mostró ningún elemento clínicamente relevante. En un estudio oral de un año de duración en perros, se observó toxicidad hepática a dosis muy altas (75 mg/kg).


• Los estudios de teratogénesis realizados en ratas y conejos permiten concluir que la buprenorfina no es embriotóxica ni fetotóxica.


• No se informaron efectos secundarios sobre la fertilidad en ratas; sin embargo, se observó una alta mortalidad peri y posnatal en esta especie después de la administración oral e IM, relacionada con dificultades para dar a luz y una lactancia insuficiente.


• No se encontró evidencia de potencial genotóxico en una batería estándar de pruebas.


• Los estudios de carcinogénesis en ratones y ratas no muestran diferencias en la incidencia de diferentes tipos de tumores entre los animales tratados con buprenorfina y el grupo de control. Sin embargo, en un estudio realizado con dosis farmacológicas en ratones, se demostró atrofia testicular con calcificación tubular en los animales tratados.