NOMBRE DEL MEDICAMENTO

METADONA:

• JARABE dosificado a 1,33 mg/ml, 2,66 mg/ml y 4 mg/ml


• CÁPSULA dosificada en 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg
  Lista de excipientes:
  
  
  
  • Carmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio (tipo A), estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra, lactosa monohidrato.
  
  
  • Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E171), óxidos de hierro (E172) rojo, negro y amarillo (sólo para la tapa).
  
  
  
  

INDICACIONES TERAPEUTICAS

• Tratamiento de sustitución de las drogodependencias mayores por opioides en el marco de la atención médica, social y psicológica.


• Tratamiento del dolor oncológico de moderado a intenso (ZORION en Francia)

La metadona actúa sobre los receptores opioides, el sistema de recaptación de serotonina y norepinefrina y actúa sobre los receptores NMDA (efecto similar a la ketamina).

El tratamiento está reservado para adultos y adolescentes mayores de 15 años.

Posología y forma de administración.

Dosis

Tratamiento de sustitución.

• La forma de cápsula no está destinada al tratamiento con metadona.


• Transición de la forma de jarabe a la forma de cápsulas


• La forma de cápsula se prescribirá inmediatamente a la dosis correspondiente a la dosis de mantenimiento alcanzada con la forma de jarabe.


• La primera toma de cápsulas debe realizarse al día siguiente de la última toma de jarabe, a la hora habitual.


• La dosis suele oscilar entre 60 y 100 mg/día, aunque en algunos pacientes pueden ser necesarias dosis más altas.


• Las modificaciones posológicas posteriores se basarán, al igual que para la forma de jarabe, en la reevaluación clínica del paciente teniendo en cuenta el tratamiento asociado.

Tratamiento para el dolor del cáncer.

• El tratamiento debe ser iniciado por un equipo hospitalario especializado en el manejo del dolor o cuidados paliativos y con experiencia en el uso de metadona.


• La posología para cada paciente debe determinarse individualmente, en función de la situación clínica (tratamiento analgésico previo, factores de riesgo de adicción) y del objetivo terapéutico.


• Se han estudiado varios protocolos para convertir el tratamiento con opioides a metadona y actualmente se utilizan al iniciar el tratamiento con metadona para el dolor relacionado con el cáncer. Los dos protocolos utilizados en el estudio clínico que evaluó ZORYON (EQUIMETH2) no demostraron una eficacia superior entre sí (consulte la sección Propiedades farmacodinámicas). Los dos protocolos utilizados se detallan a continuación:
  
  
  
  • Protocolo de autocontrol de dosis del paciente, sin superposición con tratamiento previo de opioides (protocolo “on demand”, DEM)
    
    
    
    • Este protocolo se basa en dos principios para evitar cualquier sobredosis:
      
      
      
      • Detener el opioide anterior con relevo inmediato a metadona sin superposición,
      
      
      • El equilibrio se realiza mediante la administración a demanda por parte del propio paciente (no hay una dosis impuesta por un horario regular y el paciente sólo tomará una dosis si siente dolor).
      
      
      
      
    
    
    • Términos de conversión:
      
      
      
      • Conversión de la dosis del opioide a suspender en Equivalente Oral de Morfina (MEO) según las proporciones habituales. Verificar otros medicamentos tomados por el paciente que puedan interactuar con la metadona,
      
      
      • Suspender el opioide previo y administrar metadona inmediatamente, a demanda, hasta equilibrar el tratamiento, lo que ocurre entre el 4º y 6º día.
      
      
      • La dosis unitaria de metadona representa el 10% de la dosis de MEO cada 24 horas, sin exceder los 30 mg por dosis.
      
      
      • Después de una 1.ª dosis, se puede administrar una 2.ª dosis al cabo de una hora en caso de dolor residual, sin exceder las 6 dosis/día.
      
      
      • Es necesaria una evaluación diaria: si el paciente ha tomado más de 3 dosis cada 24 horas se aumenta la dosis unitaria entre un 30 y un 50%,
      
      
      • A partir del 6º día, posibilidad de cambiar a 2 dosis al día si la dosis se mantiene estable durante 48 horas. La dosis de 48 horas dividida entre 4 se administrará cada 12 horas. Además, si es necesaria una interdosis, se puede administrar 1/6 de la dosis fija de 24 horas cada 3 horas.
      
      
      
      
    
    
    
    
  
  
  • Protocolo de conversión de dosis fija con superposición con tratamiento previo con opioides (3DS):
    
    
    
    • Este protocolo se basa en el principio de una transición gradual para evitar un síndrome de abstinencia vinculado a la suspensión del opioide anterior.
    
    
    • Términos de conversión:
      
      
      
      • Conversión de la dosis del opioide a suspender en Equivalente Oral de Morfina (MEO) según las proporciones habituales. Verificar otros medicamentos tomados por el paciente que puedan interactuar con la metadona (consulte la sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciones),
      
      
      • Uso de un índice de conversión (MEO:metadona) que varía según la dosis de MEO del opioide antiguo:
        
        
        
        • 4:1 para pacientes que recibieron entre 30 y 90 mg de MEO por día (dividir por la dosis de MEO para obtener la dosis de metadona a administrar),
        
        
        • 6:1 para pacientes que recibieron entre 90 y 300 mg de MEO por día,
        
        
        • 8:1 para pacientes que recibieron más de 300 mg de MEO por día,
        
        
        
        
      
      
      
      
    
    
    • Distribución de metadona en 3 dosis (24/3 dosis) por vía oral durante 24 horas sin exceder los 30 mg por dosis,
    
    
    • Reducción de la dosis del opioide antiguo en un 50% en el momento de la rotación y nuevamente al día siguiente y luego interrupción. Hay una superposición de los dos opioides durante dos días (para evitar un síndrome de abstinencia del primer opioide y darle tiempo a la metadona para saturar las grasas).
    
    
    • Posibilidad de que el paciente reciba 3 dosis adicionales de la misma dosis de metadona que la titulación en caso de reaparición del dolor de D1 a D3,
    
    
    • Evaluación del riesgo de sobredosis de D4 - D5, en particular somnolencia y frecuencia respiratoria. Adaptación de la dosis de metadona según la calidad del alivio y tolerancia y manteniendo 3 dosis al día.
    
    
    
    
  
  
  
  


• La elección del protocolo a utilizar al iniciar el tratamiento queda a criterio del equipo hospitalario.

Fase de titulación

Se debe realizar una monitorización ECG en todos los pacientes con un examen antes del inicio de la metadona y continuar si es necesario durante todo el tratamiento (ver las secciones Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones e Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciones).

El paciente debe ser hospitalizado durante la fase de titulación, debido a la cuidadosa monitorización necesaria para detectar cualquier signo de sobredosis, en particular para prevenir y controlar cualquier riesgo de depresión respiratoria (ver secciones Contraindicaciones, Advertencias, advertencias y precauciones de uso, Interacciones con otros drogas y otras formas de interacciones y sobredosis). Este riesgo es mayor durante los primeros días después de la introducción del tratamiento.

Una vez alcanzada la dosis óptima, se puede continuar el tratamiento en casa. Se debe advertir al paciente y a quienes lo rodean de los signos de sobredosis que deberían llevarlos a consultar urgentemente a un médico.

El beneficio de continuar el tratamiento debe reevaluarse periódicamente con respecto a las necesidades analgésicas y los efectos adversos.

Ajuste de dosis

La dosis debe ajustarse caso por caso según el uso analgésico diario promedio hasta lograr un equilibrio entre eficacia analgésica y tolerabilidad. El ajuste de dosis se puede realizar cada 24-48 horas. Cualquier aumento de la dosis presenta un riesgo de sobredosis que debe ser controlado. Si las reacciones adversas no se toleran bien, se puede reducir la siguiente dosis o cambiar los intervalos (por ejemplo, cada 8 horas o cada 12 horas).

Conversion de la méthadone vers d'autres opioïdes

Si fuera necesario sustituir ZORYON por otro opioide, se debe considerar la duración y la variabilidad de la vida media de la metadona (ver sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Modo de administración

• El tratamiento se administrará en una única dosis diaria para tratamientos sustitutivos y en 3 tomas al día para tratamientos analgésicos.


• La ampolla está segura. Debido al riesgo mortal en caso de ingestión accidental, especialmente por parte de un niño o una persona ingenua o ligeramente dependiente, se debe advertir a los pacientes que guarden los blísteres en un lugar seguro y que nunca extraigan las cápsulas antes del blíster. Mantenga los blisters fuera del alcance de los niños y no tome este medicamento delante de los niños. Se debe contactar inmediatamente a un servicio de emergencia en caso de ingestión accidental o sospecha de ingestión.

Procedimientos para suspender gradualmente el tratamiento.

• El tratamiento de sustitución debe interrumpirse reduciendo gradualmente la dosis de 1 a 5 mg, en pasos espaciados al menos con una semana de diferencia. Es esencial tener especial precaución durante todo este período. El paciente será monitorizado estrechamente para detectar, por un lado, cualquier síntoma clínico sugestivo de un síndrome de abstinencia para el que sea necesario un retorno inmediato al nivel anterior y, por otro lado, cualquier reanudación de una conducta adictiva, que exponga riesgo de sobredosis de opioides y que sería incompatible con la continuación del tratamiento con la forma de cápsulas (ver sección Condiciones de prescripción y dispensación).


• Si se suspende el tratamiento y luego se reinicia se deben tomar las mismas precauciones que al iniciar el tratamiento inicialmente y el aumento gradual de las dosis debido a la reducción de la tolerancia.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes mencionados.


• Niños y adolescentes menores de 15 años.


• Situación de alto riesgo de depresión respiratoria, en particular: pacientes con insuficiencia respiratoria grave.


• Pacientes con íleo paralítico establecido.


• En combinación con un agonista-antagonista de opioides (buprenorfina, nalbufina), con un antagonista opioide parcial (naltrexona, nalmefeno), con citalopram, escitalopram, domperidona, hidroxizina, hierba de San Juan, oxibato de sodio o piperaquina.

Advertencias y precauciones especiales de uso.

Advertencias especiales

• El medicamento es un derivado opioide cuya prescripción está reservada exclusivamente para tratamientos de sustitución de opioides.


• El éxito del tratamiento está fuertemente correlacionado con la dosis y las medidas médico-psicológicas y socioeducativas asociadas.


• El tratamiento puede revelar trastornos psiquiátricos que requieren una atención multidisciplinar, adaptada a cada paciente.

SNC y depresión respiratoria

• Se han notificado casos de muerte por depresión respiratoria con metadona. El riesgo de depresión respiratoria y muerte es mayor durante el período de inicio del tratamiento y al reanudarlo después de un período de abstinencia (pérdida de tolerancia).


• Tomar metadona con alcohol o depresores del sistema nervioso central (como tranquilizantes, sedantes, hipnóticos) puede aumentar el riesgo de depresión del sistema nervioso central.


• El uso concomitante de metadona y medicamentos sedantes como las benzodiazepinas o fármacos relacionados puede provocar sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Por lo tanto, los pacientes que reciben depresores del sistema nervioso central y metadona deben ser monitoreados aún más estrechamente para detectar signos de depresión respiratoria, sedación e hipotensión.


• Debido a estos riesgos, la prescripción concomitante de estos medicamentos sedantes debe reservarse para pacientes para quienes no existen otras opciones de tratamiento.


• En el caso de que se decida prescribir metadona simultáneamente con medicamentos sedantes, se debe utilizar la dosis efectiva más baja y la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible.


• Se debe vigilar estrechamente al paciente para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. Por ello, se recomienda encarecidamente informar al paciente y a quienes le rodean que estén atentos a estos síntomas.


• No se recomienda el uso concomitante de metadona con bebidas alcohólicas o medicamentos que contengan alcohol.

Síndrome de dependencia y abstinencia

• Durante el tratamiento con metadona pueden aparecer dependencias físicas y psicológicas. El cese brusco del tratamiento provoca la aparición de un síndrome de abstinencia de opioides y una reducción de la tolerancia adquirida.


• El síndrome de abstinencia puede presentarse con los siguientes síntomas: inquietud, ojos llorosos, estornudos, rinorrea, bostezos, sudoración, escalofríos, temblores, midriasis, irritabilidad, ansiedad, dolor en las extremidades, dolor de espalda, artralgia, mialgia, contractura muscular, espasmo muscular, debilidad, calambres abdominales, insomnio, náuseas, anorexia, vómitos, diarrea, aumento de la presión arterial, de la frecuencia respiratoria o cardíaca, piloerección y fiebre.


• La aparición de este síndrome de abstinencia se evitará reduciendo gradualmente las dosis.

Abuso y mal uso

• Se debe controlar el riesgo de abuso y mal uso de este medicamento. El mal uso puede causar efectos adversos graves que pueden ser fatales. Se recomienda durante cada consulta comprobar que el paciente no se esté inyectando.

Ingestión accidental

• La dosis letal de metadona ronda 1 mg/kg para niños y personas ingenuas o poco dependientes de los opioides. Para evitar cualquier riesgo de ingestión accidental, se debe advertir a los pacientes que mantengan los viales en un lugar seguro, que nunca los abran con antelación, que los mantengan fuera del alcance y la vista de los niños y que no tomen este medicamento delante de los niños. Se debe contactar inmediatamente a un servicio de emergencia en caso de ingestión accidental o sospecha de ingestión.

Prolongación del QT y torsade de pointes

• Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT y torsades de pointes durante el tratamiento con metadona, principalmente a dosis altas (> 120 mg/día). La metadona debe administrarse con precaución, bajo monitorización clínica, electrolítica y ECG, a pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QT, es decir, en casos de:
  
  
  
  • una historia conocida de prolongación del intervalo QT (congénita o adquirida),
  
  
  • antecedentes familiares de muerte súbita,
  
  
  • dosis altas, superiores a 120 mg/día,
  
  
  • patología cardíaca avanzada,
  
  
  • tratamientos farmacológicos que pueden causar torsades de pointes: antiarrítmicos de clase Ia (disopiramida, hidroquinidina, quinidina), antiarrítmicos de clase III (amiodarona, dronedarona, sotalol), ciertos antiparasitarios (cloroquina, halofantrina, lumefantrina, pentamidina), arsénicos, cocaína, ciertos macrólidos ( Eritromicina intravenosa, espiramicina), ciertos neurolépticos (amilsuprida, clorpromazina, ciamemazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, haloperidol, levomepromazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, quetiapina, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol), crizotinib, delamanid, hidroxicloroquina, moxifloxacina, me quitazina, prucaloprida, sulfametoxazol + trimetoprima, toremifeno, vandetanib, vincamina IV.
  
  
  • tratamientos farmacológicos que se sabe que causan hipopotasemia, bradicardia o inhiben significativamente el metabolismo de la metadona.
  
  
  
  

Insuficiencia suprarrenal

Los analgésicos opioides pueden causar insuficiencia suprarrenal reversible que requiere vigilancia y terapia de reemplazo de glucocorticoides. Los síntomas de insuficiencia suprarrenal pueden incluir náuseas, vómitos, pérdida de apetito, fatiga, debilidad, mareos o presión arterial baja.

Disminución de las hormonas sexuales y aumento de la prolactina.

El uso prolongado de analgésicos opioides puede estar asociado con una disminución de los niveles de hormonas sexuales y un aumento de la prolactina. Los síntomas pueden incluir disminución de la libido, impotencia o amenorrea.

Hipoglucemia

Se ha observado hipoglucemia en el contexto de sobredosis o aumento de dosis de metadona. Se recomienda un control regular de la glucosa en sangre al aumentar la dosis.

Síndrome serotoninérgico

• El uso concomitante de metadona con ciertos medicamentos puede provocar el síndrome serotoninérgico que requiere la interrupción inmediata del tratamiento. El síndrome serotoninérgico se manifiesta por la aparición (posiblemente repentina) simultánea o secuencial de un conjunto de síntomas que pueden requerir hospitalización o, excepcionalmente, provocar la muerte.


• Estos síntomas pueden ser:
  
  
  
  • digestivo (diarrea),
  
  
  • neuropsicológico (agitación, confusión, hipomanía),
  
  
  • motor (mioclono, temblor, hiperreflexia, rigidez, hiperactividad),
  
  
  • vegetativo (cambios en la presión arterial, taquicardia, escalofríos, hipertermia, sudoración,
  
  
  • posiblemente coma).
  
  
  
  


• La suspensión de las sustancias serotoninérgicas suele producir una rápida mejoría. El tratamiento depende del tipo y la gravedad de los síntomas.

Excipientes con efecto conocido

• Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa o galactosa (enfermedades hereditarias raras) no deben tomar este medicamento.


• Este medicamento contiene 2,6 mg de sodio por cápsula, menos de 1 mmol (23 mg) por cápsula, es decir, esencialmente “exento de sodio”. Sin embargo, en pacientes que controlan su ingesta dietética de sodio, es necesario tener en cuenta el número total de cápsulas de METADONA AP-HP tomadas al día, que podrían aportar una cantidad de sodio superior a 23 mg.

Precauciones de empleo

• El estreñimiento es un efecto secundario conocido de la metadona. Es imperativo buscar y controlar el estreñimiento durante el tratamiento.


• Una pérdida de peso significativa durante el tratamiento debe llevar a un control cuidadoso para detectar cualquier signo de sobredosis que pueda ser causado por una liberación repentina de metadona en el torrente sanguíneo.


• La metadona debe usarse con precaución en ancianos, mujeres embarazadas, pacientes con patología como: asma, insuficiencia respiratoria, renal o hepática grave y diabetes.


• Los opioides pueden aumentar la presión del líquido cefalorraquídeo y provocar convulsiones: deben usarse con precaución en pacientes con traumatismo craneoencefálico, lesiones intracraneales, otras circunstancias en las que la presión del líquido cefalorraquídeo puede aumentar o en caso de antecedentes de epilepsia.


• Los opioides pueden causar hipotensión ortostática. Los opioides deben usarse con precaución en pacientes con hipotensión, hipovolemia, agrandamiento prostático o estenosis uretral.


• La miosis inducida por opioides y los cambios en el nivel de conciencia pueden interferir con la evaluación del paciente o alterar el diagnóstico o el curso de enfermedades concomitantes.


• Los opioides deben usarse con precaución en pacientes con mixedema, hipotiroidismo o insuficiencia suprarrenocortical (p. ej., enfermedad de Addison).


• Debido a que los opioides pueden aumentar la presión intrabiliductal, deben usarse con precaución en pacientes con disfunción del tracto biliar.

Interacciones con otras drogas y otras formas de interacciones.

Sustancias que pueden causar torsade de pointes

• Este grave trastorno del ritmo cardíaco puede ser causado por varios medicamentos, antiarrítmicos o no. La hipopotasemia es un factor contribuyente, al igual que la bradicardia o la prolongación preexistente del intervalo QT, congénita o adquirida.


• Los medicamentos que causan este efecto adverso incluyen antiarrítmicos de clase Ia y III y ciertos neurolépticos. También están implicadas otras sustancias que no pertenecen a estas clases.


• En el caso de la eritromicina y la vincamina, sólo las formas administradas por vía intravenosa se ven afectadas por esta interacción.


• El uso de un fármaco torsadogénico con otro fármaco torsadogénico generalmente está contraindicado. Sin embargo, algunos de ellos, por su carácter esencial, son excepciones a la regla al no recomendarse únicamente con otros torsadogénicos. Se trata de metadona, hidroxicloroquina, antiparasitarios (cloroquina, halofantrina, lumefantrina, pentamidina), arsénicos, crizotinib, cotrimoxazol y neurolépticos.


• Sin embargo, citalopram, escitalopram, domperidona, hidroxizina y piperaquina no siguen esta relajación y están contraindicados con todos los torsadogénicos.

Drogas sedantes

• El uso concomitante de medicamentos sedantes con metadona aumenta el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma y muerte debido al efecto depresor aditivo del sistema nervioso central (SNC).


• Entre los medicamentos sedantes: derivados opioides (analgésicos, antitusígenos y tratamientos de sustitución), neurolépticos, barbitúricos, benzodiazepinas, ansiolíticos distintos de las benzodiazepinas (por ejemplo, meprobamato), hipnóticos, antidepresivos sedantes (amitriptilina, doxepina, mianserina, mirtazapina, trimipramina), sedantes Antihistamínicos H1, antihipertensivos centrales, baclofeno y talidomida.


• Se debe restringir la dosis y la duración del tratamiento en caso de uso concomitante.

Fármacos serotoninérgicos

El síndrome serotoninérgico puede ocurrir cuando la metadona se coadministra con petidina, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y agentes serotoninérgicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) y los antidepresivos tricíclicos (ATC). Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad del sistema nervioso autónomo, anomalías neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.

Combinaciones contraindicadas

• Opioides agonistas-antagonistas: nalbufina, buprenorfina


• Reducción del efecto de la metadona mediante bloqueo competitivo del receptor.


• Antagonistas opioides parciales: naltrexona, nalmefeno


• Riesgo de aparición de un síndrome de abstinencia.


• Citalopram, escitalopram


• Mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes.


• domperidona


• Mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes.


• Hidroxizina


• Mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes.


• Hierba de San Juan


• Disminución de las concentraciones de metadona por la Hierba de San Juan, con riesgo de síndrome de abstinencia.


• Oxibato de sodio, mayor riesgo de depresión respiratoria, que puede ser mortal en caso de sobredosis.


• Piperaquina, mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes.

Asociaciones no recomendadas

• Alcohol (bebida o excipiente), aumenta por el alcohol el efecto sedante de la metadona. La alteración del estado de alerta puede hacer que conducir vehículos y utilizar máquinas sea peligroso. Evite tomar bebidas alcohólicas y medicamentos que contengan alcohol.


• Apalutamida, riesgo de reducción muy significativa de las concentraciones de metadona y pérdida de eficacia por aumento de su metabolismo hepático por apalutamida.


• Cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprima), riesgo de trastornos ventriculares, en particular torsade de pointes. Si la asociación no se puede evitar, monitorización clínica y electrocardiográfica periódica.


• Sustancias que pueden causar torsades de pointes: antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida), antiarrítmicos de clase III (amiodarona, dronedarona, sotalol), ciertos antiparasitarios* (halofantrina, lumefantrina, pentamidina, cloroquina), arsénico, cocaína, ciertos macrólidos ( eritromicina intravenosa, espiramicina), ciertos neurolépticos (amisulprida, clorpromazina, ciamemazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, haloperidol, levomepromazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, quetiapina, sulpirida, tiaprida, zuclopentixol), crizotinib**, delamanid**, hidroxicloroquina, moxifloxacina, mequitazina, prucaloprida, toremifeno, vandetanib, vincamina IV. Mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes. Monitoreo clínico y electrocardiográfico durante la asociación. Si es posible, interrumpir uno de los 2 tratamientos. Si no se puede evitar la asociación, control previo del QT y monitorización del ECG monitorizado. Si la asociación no se puede evitar, monitorización clínica y electrocardiográfica periódica.

Asociaciones sujetas a precauciones de uso

• Anagrelida, mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes. Monitoreo clínico y electrocardiográfico durante la asociación.


• Azitromicina, claritromicina, roxitromicina. Mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes. Monitoreo clínico y electrocardiográfico durante la asociación.


• Betabloqueantes en insuficiencia cardíaca: bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol. Mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes. Monitorización clínica y electrocardiográfica.


• Bradicardias: antiarrítmicos de clase Ia, ciertos antiarrítmicos de clase III, bradicardias, antagonistas del calcio (diltiazem, verapamilo), anticolinesterásicos, betabloqueantes, digoxina, pilocarpina, etc. Mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes.

Monitoreo clínico y electrocardiográfico durante la asociación.

• Cimetidina
  
  
  
  • Aumento de las concentraciones plasmáticas de metadona con sobredosis y mayor riesgo de prolongación del intervalo QT y alteraciones del ritmo ventricular, incluida torsade de pointes.
  
  
  • Monitorización clínica y electrocardiográfica reforzada: si es necesario, adaptación de la dosis de metadona durante el tratamiento con cimetidina y tras su interrupción.
  
  
  
  


• Ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina. Mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes.


• fluvoxamina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de metadona con sobredosis y mayor riesgo de prolongación del intervalo QT y alteraciones del ritmo ventricular, incluida torsade de pointes.

Monitorización clínica y electrocardiográfica reforzada: si es necesario, adaptación de la dosis de metadona durante el tratamiento con el antidepresivo y tras su interrupción.

• Agentes hipopotasémicos: anfotericina B IV, glucocorticoides, diuréticos hipopotasémicos solos o en combinación, laxantes estimulantes, regaliz, ruibarbo, ricino, tetracosactida. Mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes. Corregir cualquier hipopotasemia antes de administrar metadona y realizar monitorización clínica, electrolítica y electrocardiográfica.


• Inductores enzimáticos: carbamazepina, fenobarbital, oxcarbazepina, primidona, fenitoína, fosfenitoína, rifabutina, rifampicina, efavirenz, nevirapina, dabrafenib, enzalutamida, eslicarbamazepina, lumacaftor, pitolisant. Disminución de las concentraciones plasmáticas de metadona, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia, debido al aumento del metabolismo hepático.
  Aumente la frecuencia de la ingesta de metadona (2 a 3 veces por día en lugar de una vez por día).


• Inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir

Disminución de las concentraciones plasmáticas de metadona con riesgo de aparición de un síndrome de abstinencia debido al aumento del metabolismo hepático por ritonavir.

Seguimiento clínico periódico y posible adaptación de la dosis de metadona.

• Ondansetrón. Mayor riesgo de alteraciones del ritmo ventricular, en particular torsade de pointes. Monitoreo clínico y electrocardiográfico durante la asociación.


• Voriconazol

Aumento de las concentraciones plasmáticas de metadona con riesgo de sobredosis y mayor riesgo de prolongación del intervalo QT y alteraciones del ritmo ventricular, incluida torsade de pointes.

Monitorización clínica y electrocardiográfica y posible adaptación de la dosis de metadona.

Asociaciones a tener en cuenta

• Supresores de la tos similares a la morfina (dextrometorfano, noscapina, folcodina), supresores de la tos con morfina verdadera (codeína, etilmorfina)


• Mayor riesgo de depresión respiratoria y mayor riesgo de sedación, coma y muerte debido a la potenciación del efecto depresor del sistema nervioso central. Se debe limitar la dosis y la duración del uso concomitante.
  Otros medicamentos sedantes


• Aumento de la depresión central: la alteración del estado de alerta puede hacer que conducir vehículos y utilizar máquinas sea peligroso.
  barbitúricos


• Mayor riesgo de sedación y depresión respiratoria que puede provocar coma y muerte, especialmente en personas mayores. Las dosis y la duración de la combinación deben limitarse tanto como sea posible.
  Benzodiazepinas y fármacos relacionados.


• Mayor riesgo de sedación y depresión respiratoria que puede provocar coma y muerte, especialmente en personas mayores. Las dosis y la duración de la combinación deben limitarse tanto como sea posible.


• Tratamientos sustitutivos de nicotina. Riesgo de sobredosis al sustituir el tabaco por terapia sustitutiva.


• Fármacos atropínicos. Riesgo importante de acinesia cólica, con estreñimiento severo.
  Otros medicamentos que causan el síndrome serotoninérgico (amitriptilina, azul de metileno, bupropión, citalopram, clomipramina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, iproniazida, linezolid, litio, hierba de San Juan, milnaciprán, moclobemida, oxitriptán, paroxetina, petidina, sertralina, tramadol, trimipramina, triptófano, venlafaxina)


• Riesgo de aparición o aumento del síndrome serotoninérgico en caso de combinación de estos medicamentos.


• Quetiapina. Posible aumento de las concentraciones de metadona, con signos de sobredosis.

Fertilidad, embarazo y lactancia.

El embarazo

• La metadona atraviesa la barrera placentaria. Teniendo en cuenta los datos disponibles y el beneficio materno y fetal, el uso de metadona es posible durante el embarazo sea cual sea el término.


• Durante el embarazo, a veces son necesarias dosis mayores de metadona para un tratamiento equilibrado.


• El uso crónico de metadona por parte de la madre al final del embarazo, sea cual sea la dosis, puede provocar en el recién nacido un síndrome de abstinencia de opioides, cuya aparición puede retrasarse desde varias horas hasta algunos días.


• Si se utiliza regularmente durante el embarazo, se debe realizar un seguimiento neonatal para prevenir el riesgo de depresión respiratoria o síndrome de abstinencia en el recién nacido.

Alimentar con leche

• Pequeñas cantidades de metadona se excretan en la leche materna. La decisión de recomendar la lactancia materna debe tener en cuenta el consejo de un especialista. Se debe considerar si la mujer está recibiendo una dosis de mantenimiento estable de metadona y si continúa consumiendo sustancias ilícitas.


• Si se considera la lactancia materna, la dosis de metadona debe ser lo más baja posible. Los médicos deben aconsejar a las mujeres que amamantan que vigilen al bebé para detectar signos de sedación y depresión respiratoria y que contacten inmediatamente con ayuda médica urgente si esto ocurre. Aunque la cantidad de metadona excretada en la leche materna no es suficiente para prevenir completamente los síntomas de abstinencia en los lactantes, puede disminuir la gravedad del síndrome de abstinencia neonatal. Si es necesario interrumpir la lactancia materna, deberá hacerse de forma gradual, ya que el destete brusco podría aumentar los síntomas de abstinencia en el lactante.

Fertilidad

• El uso crónico de opioides puede provocar una reducción de la fertilidad en mujeres y hombres en edad fértil.


• Los estudios en hombres inscritos en programas de sustitución de metadona han demostrado que la metadona disminuye la testosterona sérica y deprime notablemente el volumen de la eyaculación y la motilidad de los espermatozoides.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

La metadona tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas durante y después del tratamiento. Cuando se toma con alcohol o depresores del sistema nervioso central, es probable que el efecto sea más pronunciado (ver secciones 4.4 y 4.5). El período de tiempo después del cual se pueden reanudar estas actividades de forma segura depende de la paciencia y debe ser decidido por el médico. .

Efectos indeseables

• En sujetos drogodependientes de opioides cuando se inicia el tratamiento con metadona, los efectos adversos más frecuentes son: euforia, mareos, somnolencia, náuseas, vómitos, estreñimiento, sedación, aumento de la sudoración, disuria, edema.


• En sujetos dependientes de opioides tratados con metadona en fase de mantenimiento, los efectos adversos más frecuentes son: aumento de la sudoración, náuseas, estreñimiento.
  Desde la comercialización de las cápsulas de METADONA AP-HP, se han notificado casos mortales por ingestión accidental, especialmente en niños.


• Las reacciones adversas a continuación se enumeran por órgano del sistema y frecuencia. Las frecuencias de los ensayos clínicos se clasifican en: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).


• Se desconoce la frecuencia de los efectos secundarios que se enumeran a continuación:

Sistema de órgano/clase	Efectos indeseables
Trastornos de la sangre y del sistema linfático.	Trombocitopenia
Desordenes endocrinos	hiperprolactinemia
Trastornos del metabolismo y la nutrición.	Apetito disminuido hipoglucemia
Condiciones psiquiátricas	Estado de ánimo eufórico Insomnio Ajetreo Disminución de la libido Estado confusional Adiccion Desorientación Alucinación
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia Sedación Dolor de cabeza sensación de mareo Síncope Convulsión
Desordenes endocrinos	Hipogonadismo Insuficiencia suprarrenal
Condiciones oculares	Defectos visuales Miosis
Enfermedades del corazón	Paro cardiaco bradicardia palpitaciones Torsada de puntas Taquicardia Arritmia
Trastornos vasculares	Hipotensión Choque Rubor congestivo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.	Depresion respiratoria Paro respiratorio
Desórdenes gastrointestinales	Boca seca Náuseas vómitos Constipación Dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares	Dolor biliar
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.	Hiperhidrosis Prurito Erupción Urticaria
Trastornos del riñón y del tracto urinario	Disuria Retención urinaria
Trastornos del sistema reproductivo y de la mama.	Ginecomastia amenorrea dismenorrea diserección galactorrea
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio	Edema Astenia Cansado Debilidad Edema periférico
Investigaciones	Intervalo QT prolongado en el electrocardiograma Aumento de peso Disminución de la testosterona en sangre.

Sobredosis

Síntomas

• El principal síntoma que requiere intervención médica en caso de sobredosis es la depresión respiratoria, secundaria a la depresión del sistema nervioso central, ya que puede provocar un paro respiratorio y la muerte.


• Otros signos de sobredosis incluyen náuseas, vómitos, hipoglucemia, sedación, miosis, hipotensión arterial, bradicardia, bradipnea grave, edema pulmonar, somnolencia intensa que puede progresar hasta estupor o incluso coma.


• Estos signos se han observado en casos mortales de ingestión accidental, especialmente en niños.


• En algunos casos, el coma puede estar asociado con hipotermia o hipoglucemia.
  Se han notificado casos raros de pérdida auditiva, la mayoría de las veces reversible, en el contexto de una sobredosis de metadona.


• Al igual que con otros opioides, se han notificado casos de encefalopatía.

Tratamiento

• Una sobredosis de opioides se trata administrando un antagonista de los receptores de opioides, como la naloxona. La larga duración de acción de la metadona (hasta 48 horas) puede requerir la administración repetida del antagonista.


• El tratamiento sintomático de la depresión respiratoria y la hipotensión debe incluir medidas de reanimación estándar.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA DEPENDENCIA DE OPÍA, código ATC: N07BC02.

La metadona es un agonista completo de los receptores opioides, como la morfina, que actúa principalmente sobre los receptores µ. Al igual que otros opiáceos, tiene propiedades analgésicas y antitusivas y provoca un síndrome de dependencia farmacológica, aunque sus propiedades eufóricas son débiles a dosis terapéuticas eficaces y a largo plazo.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Debido a su naturaleza liposoluble, la metadona administrada por vía oral se absorbe bien en el tracto digestivo; el pico plasmático se observa de 2,5 a 4 horas después de la administración. Sufre un efecto hepático de primer paso.

Distribución

• La metadona se une a la albúmina y otras proteínas plasmáticas y tisulares, lo que puede explicar sus efectos acumulativos y su lenta tasa de eliminación (su tasa de unión a proteínas plasmáticas es del 60% al 90%). Las concentraciones de metadona en los tejidos (pulmón, hígado, riñón) son superiores a las concentraciones plasmáticas. Se difunde a través de la placenta y se excreta en la leche.


• En sujetos dependientes de opioides se observan variaciones interindividuales en las concentraciones plasmáticas. Para los pacientes que reciben 100 o 120 mg/día de metadona, la vida media plasmática del producto es muy variable, oscilando entre 13 y 47 horas (promedio: 25 horas).

Biotransformación

• La metadona se metaboliza principalmente en el hígado, donde sufre N-desmetilación y ciclación sin conjugación. Los metabolitos están inactivos.


• Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que el citocromo P3A4 tiene poca influencia en la distribución, el metabolismo y la eliminación de la metadona. Además, los citocromos CYP2B6 y CYP2C19 tienen efectos estereoselectivos en su metabolismo; CYP2B6 metaboliza preferentemente S-metadona y CYP2C19 R-metadona. El metabolismo de la metadona depende principalmente de la isoenzima CYP2B6; La relevancia clínica del efecto de las sustancias que inhiben esta isoenzima es incierta.

Eliminación

• La metadona se excreta por filtración glomerular y luego sufre reabsorción renal. Su aclaramiento renal disminuye al aumentar el pH urinario.


• La excreción urinaria depende de la dosis y representa la principal vía de eliminación. Después de la administración de una dosis única de metadona, el 20% se excreta inalterado por la orina y el 13% en forma metabolizada. Del 20 al 40% de la dosis inicial también se excreta en las heces en forma metabolizada a través de la bilis. La metadona se puede encontrar en el sudor y la saliva.

Datos de seguridad preclínicos

• La DL50 en ratas es de 95 mg/kg (vía oral).


• La LD50 IV en ratones es de 20 mg/kg.

Toxicidad crónica

En un estudio de toxicidad de un año de duración en perros, la metadona administrada en forma de cápsulas, en dosis diarias que oscilaban entre 5 y 20 mg/kg, produjo una reducción del aumento de peso, sedación relacionada con la dosis, salivación y vómitos excesivos, hiperirritabilidad y aumento de la frecuencia cardíaca. y complejo ventricular. Estos cambios desaparecieron en el período de recuperación. Con la dosis más alta, los cambios en el ECG aún eran perceptibles después de 6 semanas de recuperación. No se observaron cambios histopatológicos en el corazón en el momento del sacrificio. Después de 6 y 12 meses de tratamiento, no se observaron anomalías en términos de peso de órganos, patología o histopatología cualquiera que fuera la dosis.

Carcinogénesis

• Un estudio de carcinogénesis en ratones mostró un aumento significativo en los adenomas hipofisarios con 15 mg/kg/día, pero no con 60 mg/kg/día.


• Un estudio de carcinogenicidad realizado en ratas no mostró un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de tumores ni en ratas machos ni en hembras.

Mutagénesis

La metadona ha mostrado cierta actividad genotóxica en ensayos in vitro, pero principalmente en ensayos no validados y/o con un nivel excesivo de toxicidad. Parecía ser mutagénico en pruebas in vivo en ratones, pero no en ratas. No se pueden sacar conclusiones definitivas sobre el potencial genotóxico y es difícil extrapolar estos datos a los seres humanos.

Fertilidad

Los estudios publicados muestran que el tratamiento con metadona en ratas macho puede afectar la función reproductiva. La metadona produce una regresión significativa de los órganos sexuales secundarios y los testículos de ratones y ratas macho.